ファルモルビシン、タキソールを用いたdose-dense化学療法－乳がんの術後補助療法－

乳がんの術後補助化学療法として、ファルモルビシン^®とタキソール^®を用いて、これら薬剤の投与間隔を短縮してdose-intensityを高めるdose-dense化学療法における忍容性について11月27日付けのAnnals of Oncology誌オンライン速報版に発表された。

これによると重篤なタキソール^®関連毒性は全般的にdose-dense化学療法は通常投与より多く見られたが、血小板減少症だけはdose-dense化学療法で少なかったことが報告されている。

対象

手術療法を施行したハイリスク乳がん　1,121例

比較

1)        dose-dense化学療法：ファルモルビシン^® 110mg/m²、タキソール^® 250mg/m²の順次投与

※    dose-densityを高めるため予防的にG-CSFを投与

2)        通常化学療法：ファルモルビシン^® 83mg/m²、タキソール^® 187 mg/m²の同時投与

l  両治療に引き続きCMF療法 (エンドキサン^®+メトトレキセート^®+5-FU^®) を3サイクル実施した。

試験デザイン

無作為化比較試験、第III相試験

試験名：HE10/00

結果

l  ファルモルビシン^®とタキソール^®の投与強度(中央値)、はdose-dense化学療法群で2倍高く、full dose投与したサイクルは有意に少なかった。

l  累積投与量および全治療期間は両治療群間で同等だった。

l  タキソール^®に関連した重篤な毒性は、全般的にdose-dense化学療法群で通常投与より多く見られたが、血小板減少症だけはdose-dense化学療法群で少なかった。

l  発熱性好中球減少症を含む血液毒性は両治療群間で同程度だった。

Ann Oncol. 2007 Nov 27;

[私説]

化学療法剤の投与方法の工夫として、同じ用量なら投与間隔を短縮することにより投与強度を高めることによって、治療効果がより高まるという仮説を臨床で検証するdose-dense化学療法が試みられている。

2004年に発表された『科学的根拠に基づく 乳癌診療ガイドライン』では、「有用である可能性はあるが、根拠は不十分であり、臨床試験においてのみ行われるべきである（推奨グレード：C）」とされている。

アロマターゼ阻害薬は重篤な心血管系イベント発生リスクを増大させる －早期乳がんの術後補助療法－

早期乳がんの術後補助療法としてアロマターゼ阻害薬を使用した場合、重篤な心血管系イベント発生のリスクを増大させることが、11月26日付けのCancer誌に発表された。これはアロマターゼ阻害薬とノルバデックス^®を無作為化比較した7つの試験のメタアナリシスの結果より明らかになったもの。

対象

手術療法を施行した早期閉経後乳がん　19,818例

比較

1)        アロマターゼ阻害薬

2)        ノルバデックス^®

解析デザイン

アロマターゼ阻害薬とノルバデックス^®を比較した7つの無作為化比較試験のメタアナリシス

結果

心血管系イベント

l  grade3-4の心血管系イベント発症率の絶対差：0.52%

l  grade3-4の心血管系イベント発症の相対リスク：1.31

(95%信頼区間：1.07-1.60；p=0.007)

l  これは189例の早期乳がん患者にノルバデックス^®でなく、アロマターゼ阻害薬を処方していると、1例の患者が心血管系イベントを発症することを意味している。

第3世代アロマターゼ阻害薬のみの解析

l  grade3-4の心血管系イベント発症率の絶対差：0.57%

l  grade3-4の心血管系イベント発症の相対リスク：1.34

(95%信頼区間：1.09-1.63；p=0.038)

血栓系イベント

l  血栓系イベントの発症率の絶対差：▲1.17%

l  血栓系イベントの発症の相対リスク：0.52

(95%信頼区間：1.42-0.65；p<0.0001)

l  これは85例の早期乳がん患者にアロマターゼ阻害薬でなく、ノルバデックス^®を処方していると、1例の患者が血栓系イベントを発症することを意味している。

Cancer Published Online: Nov 26 2007 12:13PM

[私説]

2004年に日本乳癌学会が発刊した「科学的根拠に基づく 乳癌診療ガイドライン」では、閉経後のホルモン感受性早期乳癌に対する術後療法の第一選択薬は5年間のノルバデックス^®投与である(推奨グレードA)としている。一方、アロマターゼ阻害薬は、ノルバデックス^®投与が不適切である症例に推奨されるにとどまっている(推奨グレードC)。

これはアロマターゼ阻害薬はノルバデックス^®と異なり、長期の効果や毒性（骨密度や脂質などに与える影響）についてまだエビデンスが十分でないため根拠が不十分であるためだ。

海外では2005年に発表された「St.Gallenコンセンサスでは、閉経後のホルモン感受性早期乳癌を低リスク、中間リスク、高リスクの3つに層別分類し、下記の治療を推奨しており、アロマターゼ阻害薬はノルバデックス^®と同様に1st lineとして推奨されている。

フェマーラ^®とノルバデックス^®を無作為化比較したBIG 1-98試験の結果が11月12日付けのJournal of Clinical Oncology誌のオンライン速報版で発表されたが、このメタアナリシスの結果と同様の結論であった（→詳しくはこちら）。

Grade3または4の心血管系イベントは、症候性の心不全、不安定狭心症、急性心筋梗塞などと定義されている。循環器の分野ではこれらの一次予防や二次予防のために多大なる労力が注がれている。乳がんの再発や死亡を軽減できたとしても、心血管疾患を発症しては元も子もない。術後補助療法としてアロマターゼ阻害薬を1st lineとして推奨することは、まだ早いのではないだろうか？

卵巣がんにおいて術後化学療法を施行すべき患者が予め見出せるか

進行卵巣がんの標準レジメンはタキサン系薬剤と白金製剤の併用療法であるが、その5年生存率は45%程度であり、その有効性には大きな個人差がみられる。英国においてこのレジメンを施行すべき患者を治療前にスクリーニングするためにゲノム薬理学的解析を試みられたが、明かな遺伝学的特性は見出されなかった。この結果はJournal of Clinical Oncology誌10月10日号に発表されている。

対象

進行卵巣がん　914例

　腫瘍縮小術後、パラプラチン^®+タキサン系薬剤の併用療法を施行

研究デザイン

無作為化比較試験に登録した症例の追加解析

参考

l  タキサン系薬剤の有用性に関連すると考えられる遺伝子多型候補

Ø  ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCG2, CDKN1A, CYP1B1, CYP2C8, CYP3A4, CYP3A5, MAPT, TP53

l  白金製剤の有用性に関連すると考えられる遺伝子多型候補

Ø  ABCC2, ABCG2, ERCC1, ERCC2, GSTP1, MPO, XRCC1

結果

1.        有効性と毒性に有意な相関を示す遺伝子多型は見出せなかった。

2.        既報の遺伝子多型と有用性の関連性を再現することはできなかった。

Journal of Clinical Oncology 2007; 25:4528-4535

がん性胸膜炎の局所癒着療法はどれを選ぶべきか？

非小細胞肺癌によるがん性胸膜炎に対してピシバニール^®胸腔内投与はブレオ^®胸腔内投与や、ブリプラチン^®+ベプシド^®併用胸腔内投与より4週時における無胸腔増悪生存率が高かったことがJCOG9015の結果より明らかになった。この結果は愛知県がんセンターの吉田公秀氏らがLung Cancer誌12月号に発表した。

対象

悪性胸水がみられる未治療非小細胞肺がん　102例

比較

1)        ピシバニール^®胸腔内投与　0.2KE/kg(最大10KE/body)

2)        ブレオ^®胸腔内投与　1mg/kg(最大60mg/body)

3)        ブリプラチン^® (80mg/ m²)+ベプシド^® (80mg/ m²)併用胸腔内投与

その後、各群ともに全身化学療法としてブリプラチン^®80mg/ m²（1日目）、ベプシド^®100mg/m²（1～3日目）を3-4週を1コースとして2コース以上繰り返した。

試験デザイン

無作為化比較試験

試験名：JCOG9515

結果

l  4週無胸腔増悪生存率

Ø  ピシバニール^®群　75.8%

Ø  ブレオ^®群　68.8%

Ø  ブリプラチン^®+ベプシド^®群　70.6%

l  生存期間(中央値)

Ø  ピシバニール^®群　48.1週

Ø  ブレオ^®群　32.1週

Ø  ブリプラチン^®+ベプシド^®群　45.7週

l  毒性は全ての群で忍容されたが、ブレオ^®胸腔内投与例で1例が間質性肺炎のために死亡した。

Lung Cancer 2007;58:362-368

[私説]

がん性胸膜炎は胸膜への直接浸潤や、腫瘍による静脈、リンパ管の圧迫、閉塞により発症する。悪性腫瘍の10～50%に発現すると言われており、悪性胸水を認める場合の予後はとくに不良とされている。

がん性胸膜炎に対する治療は胸腔内へ薬剤を注入する局所療法が中心であり、その薬剤としては、ブレオ^®、ピシバニール^®、ブリプラチン^®などが頻用されている。この試験では対象を非小細胞肺がんによる癌性胸膜炎に絞り、効果判定規準を簡素化したことで各治療間の評価が明確になることが期待された。

閉経前乳がんの術後補助療法としてのゾラデックス投与に待った

閉経前乳がんの術後補助療法としてのゾラデックス^®投与を支持しない結果がEuropian Journal of Cancer誌11月号に発表された。

対象

閉経前乳がん　776例

比較

1)        手術＋ゾラデックス^®

2)        手術のみ

※    ホルモン受容体陰性例には下記のレジメンを3サイクル実施

l  転移リンパ節数　0-3個：CMFレジメン（エンドキサン^®＋メトトレキセート^®＋5-FU^®）

l  転移リンパ節数　4-7個：ECレジメン（ファルモルビシン^®＋エンドキサン^®）

試験デザイン

無作為化比較試験

試験名：GABG-IV B-93

結果

l  追跡期間（中央値）：4.7ヵ月

l  無イベント生存率

Ø  ホルモン受容体陰性例：ハザード比　1.01（95%信頼区間：0.72-1.42、p=0.97）

Ø  ホルモン受容体陽性例：ハザード比　0.77（95%信頼区間：0.47-1.24、p=0.27）

Eur J Cancer.2007;43:2351-2358

再発・難治性多発性骨髄腫の新治療

再発・難治性多発性骨髄腫に対して、サリドマイドの類似構造体であるレブリミド^®（一般名：レナリドマイド）とデカドロン^®（一般名：デキサメタゾン）の併用投与によって、デカドロン^®単独投与に比べて無増悪期間が有意に延長できたことがNew England Journal of Medicine誌11月22日号に2報発表された。

対象

これまで1種類以上の治療を受けたことがある多発性骨髄腫 351 例

比較

1)         レブリミド^® 25mg＋デカドロン^® 40mg

2)         プラセボ＋デカドロン^® 40mg

レブリミド^®（またはプラセボ）の投与

28 日サイクルの 1～21 日目に投与

デカドロン^®の投与

最初の4サイクルは経口デカドロン^® 40 mg を 1～4 日目、9～12 日目、17～20日目に投与し、4 サイクル終了後は 1～4 日目にのみ投与した。

試験デザイン

無作為化比較試験

第III相試験

結果

l          無増悪期間

Ø         レブリミド^®群：11.3ヵ月　vs　プラセボ群：4.7ヵ月（p<0.001）

l          奏効率（完全寛解または部分寛解）

Ø         レブリミド^®群：60.2%　vs　プラセボ群：24.0%（p<0.001）

l          完全寛解率

Ø         レブリミド^®群：15.9%　vs　プラセボ群：3.4%（p<0.001）

Ø         全生存期間：ハザード比 0.66、p＝0.03

l          レブリミド^®群で10%以上に発現したグレード 3 または 4 の有害事象

Ø         好中球減少：レブリミド^®群：29.5%　vs　プラセボ群：2.3%

Ø         血小板減少：レブリミド^®群：11.4%　vs　プラセボ群：5.7%

Ø         静脈血栓塞栓症：レブリミド^®群：11.4%　vs　プラセボ群：4.6%

N Engl J Med.2007;357:2123-2132

対象

これまで1種類以上の治療を受けたことがある多発性骨髄腫 353 例

比較

3)         レブリミド^® 25mg＋デカドロン^® 40mg

4)         プラセボ＋デカドロン^® 40mg

レブリミド^®（またはプラセボ）の投与

28 日サイクルの 1～21 日目に投与

デカドロン^®の投与

最初の4サイクルは経口デカドロン^® 40 mg を 1～4 日目、9～12 日目、17～20日目に投与し、4 サイクル終了後は 1～4 日目にのみ投与した。

試験デザイン

無作為化比較試験

第III相試験

結果

l          無増悪期間

Ø         レブリミド^®群：11.1ヵ月　vs　プラセボ群：4.7ヵ月（p<0.001）

l          奏効率（完全寛解、ほぼ完全寛解または部分寛解）

Ø         レブリミド^®群：61.0%　vs　プラセボ群：19.9（p<0.001）

l          完全寛解率

Ø         レブリミド^®群：14.1%　vs　プラセボ群：0.6（p<0.001）

l          全生存期間

Ø         レブリミド^®群：29.6ヵ月　vs　プラセボ群：20.2ヵ月（p<0.001）

l          グレード 3 または 4 の有害事象

Ø         レブリミド^®群：85.3%　vs　プラセボ群：73.1%

l          有害事象による中止率

Ø         レブリミド^®群：19.8%　vs　プラセボ群：10.2%

l          好中球減少：レブリミド^®群：41.2%　vs　プラセボ群：4.6%（p<0.001）

l          静脈血栓塞栓症：レブリミド^®群：14.7%　vs　プラセボ群：3.4%（p<0.001）

N Engl J Med.2007;357:2133-2142

アロマシンとノルバデックスの副作用の違い

早期乳がん患者の術後補助療法としてノルバデックス^®が投与される場合と、アロマシン^®が投与される場合では副作用が異なる。ノルバデックス^®ではホットフラッシュが多く、アロマシン^®では膣乾燥、骨・筋肉痛、睡眠障害が多いことがJournal of Clinical Oncology誌10月20日号に発表された。

対象

ホルモン感受性の閉経後早期乳がん患者　1,614例

比較

1)        アロマシン^®

2)        ノルバデックス^®

試験デザイン

無作為化比較試験

試験名：TEAM

結果

l  ノルバデックス^®群で有意に多かった副作用

Ø  膣分泌物量増加 (p<0.0001)

l  アロマシン^®群で有意に多かった副作用

Ø  骨・筋肉痛(p<0.0001)、膣乾燥(p=0.0004)、睡眠障害(p=0.03)

l  ホットフラッシュ

Ø  両群ともホットフラッシュが最もきつい時期は、治療3ヵ月後であったが、その後は軽減した。

Ø  治療12ヵ月の時点で、ノルバデックス^®群ではホットフラッシュの程度は有意に厳しかった(p=0.03)。

l  不正出血、気分の変動、活力の減少は、両群で差はなかった。

Journal of Clinical Oncology.2007:25;4765-4771

[私説]

今回発表になった結果は、TEAM（Tamoxifen, Exemestane, Adjuvant, Multicenter）試験のサブ解析。TEAM試験は、閉経後ホルモン感受性早期乳がん患者9,487名を対象とした無作為化比較試験で、アロマシン^®による5年間の術後補助療法と、ノルバデックス^®による2～3年間の術後補助療法後にアロマシン治療を継続し、計5年間とする治療を比較する。主試験の結果は、まだ発表されておらず、今後の発表に期待が集まっている。

進行卵巣がんにおけるエンドキサン超高用量投与、失敗に終わる

G-CSF製剤グラン^®を用いることでエンドキサン^®の投与量を3倍以上に増量したCEP療法(エンドキサン^®+ファルモルビシン^®+ブリプラチン^®)は、通常用量のCEP療法と比較し、毒性が高くなり、効果は改善されなかったことがBritish Journal of Cancer誌11月号に発表された。

対象

進行卵巣がん　164例

比較

1)        標準CEP療法：エンドキサン^®500mg/m²+ファルモルビシン^®50mg/m²+ブリプラチン^®75mg/m²を3週毎に6サイクル

2)        厳格CEP療法：エンドキサン^®1,800mg/m²+ファルモルビシン^®50mg/m²+ブリプラチン^®75mg/m² を3週毎に6サイクル+グラン^®5g/kg 10日間投与

試験デザイン

無作為化比較試験

結果

l  追跡期間(中央値)：84ヵ月

l  無増悪生存期間

Ø  標準CEP療法：15.9ヵ月

Ø  厳格CEP療法：14.8ヵ月

l  全生存期間

Ø  標準CEP療法：33ヵ月

Ø  厳格CEP療法：30ヵ月

l  grade3-4好中球減少症を除いて、抗生物質の投与、grade3-4血小板減少症、貧血、悪心-嘔吐、下痢、口腔粘膜炎は厳格CEP療法で有意に多く発現した。

Br J Cancer.2007;97:1200-1205.

ネクサバール、米国で肝細胞がんにも適応を拡大

11月19日、独バイエル ヘルスケア社とオニキス・ファーマシューティカル社は、ネクサバール^®（一般名：ソラフェニブ）が米国で切除不能な肝細胞がんの治療薬として適応拡大が承認されたことを発表した。

ネクサバール^®は、肝細胞がんを適応として初めて承認された経口抗がん剤であり、同疾病で全生存期間の有意な延長を示した唯一の薬剤。同剤は、2005年に進行性腎細胞がんの新規治療薬として、十数年ぶりに承認されており、現在、世界60ヵ国以上において同適応症で承認されている。

今回の承認は、第III相試験として実施されたSHARP（Sorafenib Hcc Assessment Randomized Protocol）試験の結果に基づく。

対象

肝細胞がん

比較

ネクサバール^®

プラセボ

試験デザイン

無作為化比較試験、第III相試験

試験名：SHARP試験

結果

l  全生存期間

Ø  ネクサバール^®群:10.7ヵ月

Ø  プラセボ群：7.9ヵ月

Ø  ハザード比：0.69、p＝0.0006

l  重篤な有害事象の発現について、ネクサバール^®群とプラセボ群の間で有意差は見られなかった。

l  ネクサバール^®群において、最も多く見られた有害事象は、下痢と手足皮膚反応。

バイエル ヘルスケア社　プレスリリース

転移性乳がんにおける大量化学療法は有用か

転移性乳がんにおいて、自家末梢血幹細胞移植による大量化学療法は、通常用量の化学療法に比べて、無増悪生存期間を有意に改善させたが、全生存期間を改善させることができなかったことが11月19日付けのJournal of Clinical Oncology誌オンライン速報版に発表された。

対象

初回化学療法が奏効した転移性乳がん　224例

比較

1)        自家末梢血幹細胞移植による大量化学療法

2)        通常用量の化学療法

※化学療法：エンドキサン^®+ノバントロン^®+パラプラチン^®

試験デザイン

無作為化比較試験

試験名：NCIC MA.16

結果

l  全生存期間(中央値)

Ø  大量化学療法群：24ヵ月(95%信頼区間：21－35ヵ月)

Ø  対照群：28ヵ月(95%信頼区間：22－33ヵ月)

Ø  ハザード比：0.9(95%信頼区間：0.6－0.9ヵ月)

l  無増悪生存期間(中央値)

Ø  大量化学療法群：11ヵ月 vs 対照群：9ヵ月

Ø  ハザード比：0.6(95%信頼区間：0.5－0.9ヵ月)

JCO Early Release, published online ahead of print Nov 19 2007

非小細胞肺がんにおける化学療法は何サイクル行うべきか

非小細胞肺がんの化学療法は4サイクルと6サイクルとでは1年生存率は変わらなかったが、治療効果持続期間は6サイクルの方が有意に長かったことがJournal of Clinical Oncology誌11月20日号に発表された。

対象

進行非小細胞肺がん(stage IIIB-IV)　314例

比較

1)        白金製剤をベースとした化学療法4サイクル

2)        白金製剤をベースとした化学療法6サイクル

※白金製剤をベースとした化学療法を2サイクル実施後、増悪が認められなかった症例をプラス2サイクル群とプラス4サイクル群に無作為化

試験デザイン

無作為化比較試験、第III相試験

結果

l  1年生存率

Ø  59.0%(6サイクル群) vs 62.4%(4